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药物避孕 |
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药物避孕
一、甾体避孕药
（一）甾体避孕药的种类：口服避孕药及注射避孕药，为目前应用最广的避孕药物，均属甾体类激素。在作用上有短较及长效的区别。目前虽以短效应用较广，但国内外均致力于长效避孕药药的探索，并且在用药方法及途径方面也寻求改进。
目前国外口服短效避孕药女用者主要有三种用法：①复合甾体激素法，每丸含有雌激素及孕激素，每月从月经来潮的第五天开始，连服20天；②序贯甾体激素法，从月经来潮的第五天开始，连服雌激素15天，接服孕激素5天；③微量孕激素法，连续服用小剂量孕激素类避孕药。此外，还有不同剂量，不同强度，不同类型的雌一孕激素复合剂，以供不同雌激素水平的妇女选用。
国外长效避孕药有口服及注射针剂之别。长效口服避孕药有每周一次及每月一次两种。各国制剂的成分并不相同，如美国和墨西哥所制每月一次的口服长效避孕药主要为一种合成长效雌激素（炔雌醇环戍醚），口服吸收后，储存于脂肪组织内，释放缓慢，因而发挥长效避孕作用。而法国试制的一种每周口服一次的新避孕药，代号是R2323（一种孕激素），据报道此药物不干扰妇女的生理过程，其主要作用为阻止卵子在子宫内发育（抗着床），因此无头痛、发胖等副作用。长效避孕针剂，国外自1962年月日即应用，目前有下列两种：
1、雌一孕激素长效针剂：为长效孕激素（如已酸孕酮、苯甲孕酮）与长效雌激素（如戊酸雌二醇、庚酸雌二醇）的配合剂。一般在月经5-7天肌注一针，可以避孕一个月。据报道效果几乎达到100%，方法简便。但有些妇女应用后，可发生不规则阴道出血、恶心、痛经及性欲改变等副作用。
2、纯孕激素长效针剂：国外自1965年临床试用甲孕酮150毫克或炔诺酮庚酸酯200毫克肌注一次，可以避孕3个月，还研究了一次肌注400毫克，可以避孕6个月，最长可达10-11个月。此药不含雌激素，较安全，有些妇女用后虽可出现不规则阴道出血，但多数经服雌激素即止，且3个月后副作用减轻。
此外，国外并试验了下列两种新型长效避孕法：
1、胶囊皮下埋植法：即将避孕药（如甲孕酮或甲地孕酮）装于硅橡胶囊内，再将此囊植入妇女臂部或臀部皮下，利用药物的渗透作用，缓慢释放，达到较长时间（1/2-3年以上）的避孕效果。此法的优点是简便，经济，用药量少，副作用小；并且一旦要生育，随时可以取出胶囊，又能受孕。亦有产避孕药（如孕激素）与硅橡胶混合，制成棒状（其直径约为铅笔的一半），埋于皮下，有效期可达3年以上。
胶囊孕激素阴道环或子宫环：将避孕药（孕激素）与硅橡胶相混合，制成环状（约如子宫帽大）。于每月月经后由妇女自行放入阴道（事先由医生教会）。而于25天取出，下月再放入。一个环一般可使用三年。安放期间环内蕴藏的孕激素缓慢释放，经阴道粘膜吸收，发生避孕作用。据报道每月所释放的药量相当于3天口服避孕药的剂量。因此，此法的优点就在于吸收的药量少，血中避孕药的浓度恒定，而不象口服时，血中药物的浓度每月均出现一高峰。
但以上两法，尚在试用阶段。
我国在1963年即合成了短效口服避孕药，1964年全国各地已普遍应用，避孕效果已达到99.95%。1967年以来陆续试制成功长效的注射及口服避孕药。目前国内已推广应用的甾体类避孕药有以下几种：
1、短效口服避孕药
口服避孕片Ⅰ号及Ⅱ号又有粮衣纸型。在一张4厘米×6厘米大的纸张面积上，均匀地分成24小块，供每晚分服，系一个周期的剂量。由于纸型避孕片具有体积小，携带方便，服用简单（不必水吞，咀嚼后即可咽下），质量稳定等优点。
短效避孕药还有专供夫妇探亲时应用（夫妇平时不一处）：
2、长效口服避孕药：目前所有均为每月服药一片者，能达到99%的避孕效果。
以上三者均由长效雌激素与强效孕激素配成，其中以18甲应用最广。在试用中的尚有以孕激素为主的孕素Ⅰ号，由醋酸甲地孕酮150毫克与乙炔雌二醇0.5毫克配成，于月经第十天服一片，每月一次。
3、长效避孕针剂：已推广应用者有避孕针1号，由已酸孕酮250毫克与戊酸雌二醇5毫克配成（1支）。其用法：第一周期于月经第五天肌肉注射2支，亦可在月经第五及第十五天各注射1支。第二周期起，均于月经来潮的10-12天注射1支（月经周期短者宜在月经来潮的第十天注射）。每注射一次可避孕一个月。此外在试用中的还有一个月3支的复方氯地孕酮已酸酯（氯地孕酮已酸酯40-80毫克及戊酸雌二醇7.5-10毫克）、复方甲地孕酮（甲地孕酮25-100毫克及17环戊烷丙酸雌二醇0.5毫克），2个月效的炔诺酮庚酸酯（炔诺酮庚酸酯80-200毫克及戊酸雌二醇5毫克）、甲孕酮混悬剂（含甲孕酮150毫克）、961（醋炔诺醇环戊烷酸酯60-100毫克及17环戊烷丙酸雌二醇5毫克）以及6个月效的甲孕酮混悬剂（含甲孕酮250毫克）。
（二）甾体避孕药的作用原理：甾体激素是60年代的一大发现。有机化学称固醇样的结构为甾体，生物化学译为类固醇，化学译为甾体，故甾体激素即指类固醇激素而言。激素按其化学性可分为两类，即甾体激素（包括肾上腺皮质激素与性激素）及非甾体激素（包括肽及蛋白质类的垂体激素、胰岛素、甲状旁腺激素、胎盘促性腺激素、肠粘膜激素、肾素，氨基酸类如甲状腺素，以及胺类如肾上腺素、去甲基肾上素等）。目前所应用的避孕药多属甾体激素已如前述，按其来源，实由三方面所衍化，即：①睾丸酮衍生物，如炔诺酮等；②黄体酮衍生物，如甲地孕酮等；③雌激素衍生物，如炔雌醇等。
甾体类避孕药心尽管在给药途径、方法、剂量上各有不同，但其共同基本作用是使体内性激素水平发生变化。归纳起来可以产生以下几种不利受孕的影响：
1、抑制排卵：在生理情况下，卵细胞的成熟和排放是在丘脑下部一垂体前叶一卵巢这个反馈系统严密协调下进行的。因此，服用雌、孕激素复合的避孕药，由于丘脑下部和垂体前叶受到抑制（负反馈），阻碍垂体促性腺激素的分泌，致使卵巢卵泡停止发育而不能排卵。长效避孕因吸收后能贮藏于体内脂肪组织中，逐渐释放而达到抑制排卵的作用。
2、子宫颈粘液的改变：在正常情况下，子宫颈粘液为弱碱性，排卵期粘液稀薄，适合精子存活与通过。服用避孕药后，宫颈粘液量则减少而粘稠，呈弱酸性，不利于精子的存活与穿过。
3、子宫内膜改变：在生理情况下，排卵后的子宫内膜呈分泌期改变，适合受精卵着床。服用避孕药后，在月经的第七天前后子宫内膜就呈分泌期现象，随即发生退行性变，腺体萎缩，使卵巢周期与子宫内膜周期发生异常改变，因而产生抗着床的效果。探亲避孕药的这种作用尤为明显。
此外，发现服用避孕药后可使输卵管与子宫收缩，有抗早孕作用。
（三）甾体避孕药的应用及禁忌：凡已婚生育期年龄妇女要求避孕者，经医院检查无禁忌者皆可服用。根据调查，长效药可连用2-3年，短效药可连用6-7年，而不影响身体健康。医务人员对服用避孕药者，要进行临床观察及定期随访。
凡患有急慢性肝炎，肾炎。恶性肿瘤，糖尿病，动静脉血栓栓塞，高血压症，心脏病者不宜使用。
（四）甾体避孕药的副作用及其处理：甾体避孕药所产生的副作用主要由于体内激素水平一时失调所致。在正常月经周期中，多数妇女并不产生症状，因为下丘脑一垂体一卵巢反馈调节功能可以控制激素水平。服用避孕药者所接受的激素高于或低于其自然需要量，即可产生激素一时不平衡的现象。但大多由于服用药量与自身分泌的激素量近似，故并不产生严重的副作用。
对于在应用避孕药中发生月经不调，必须首先了解其性质。凡在服药期间出现的子宫出血属突破性流血，其中发生在月经前半期者多由于雌激素不足所引起，发生在后期者则是孕激素不足引起的。前者应以雌激素治疗，后者应以孕激素治疗，不可混误。如流血过多，或接近月经期，可按月经处理，必要时可考虑刮宫送病理检查。
此外，还有极少数发生脱发、腹泻、痛经、腰痛等症状，可对症处理。
以上副作用均为暂时性的，一经停用，甾体类激素很快即行排泄。兹将甾体类避孕药的副作用、原因及处理归纳如下。
（五）应用甾体避孕药的注意事项：
1、当前有些片剂避孕药的主要成分在糖衣上，如保管不好，糖衣溶化或脱落就会影响避孕效果，还会引起阴道流血，因此应放在瓶内并置于阴凉、干燥、不易潮解的地方，在夏季汗手取拿也有影响。
2、针剂要行深部注射，否则会引起局部疼痛。吸取药液要吸尽，注射时也要全部注完，以免药量不足，影响效果。
3、针剂可能产生过敏反应，虽然极少，应加注意，注射后要观察15分钟方可离开。
4、服用避孕药应按时进行，不可随意变动服用时间，以免影响药效。漏服时应于次日补服。
5、如停用长效药，应在最后一次用药后，见月经的第五天开始服用短效Ⅰ号或Ⅱ号2-3个月作为过渡，否则可发生月经不调。
6、在用药期间或停药后有闭经者，有的可有类早孕反应，少数可出现妊娠试验假阳性，故应慎重考虑，以免误诊。
（六）对于应用甾体避孕药者的几个疑虑问题的解释：
1、避孕药对身体和生育有无影响：在这方面全国各地作了不少调查与随访观察，有以下发现：
（1）口服避孕药Ⅰ、Ⅱ号自1969年3月改革剂量（1/4量），推广后大大降低了副作用。当前仍有少数服后引起副作用，如恶心、头昏等，约占10%，但停药后症状即消失。
（2）从激素测定观察，短期服药者的垂体及卵巢功能均受抑制，主要抑制卵泡发育、成熟及排卵，表现雌激素水平低落，不出现高峰，孕二醇测定亦无孕激素高峰出现，整个周期孕二醇水平均在2毫克以下。阴道角化细胞水平亦较低，且无高峰出现。垂体促性腺激素绝大多数亦无高峰出现，但一般均在停药后第一周期排卵功能即恢复。
（3）大量的肝功、血糖、胆固醇等项目的检查显示服药对肝、肾功能均无严重影响。
因此，避孕药对身体健康及生育并无不良影响。
2、避孕药与高血压有无关系：从调查情况看，有少数血压增高，但也有少数在服药前原有高血压，而用药后血压反而下降。不论是增高或降低幅度都不大，皆是一时性或可逆性的（与国外的资料相类似），其真正机理尚不十分清楚。有人根据实验中提出的设想是：服避孕药之后，体内发生轻度的高醛固酮状态，使黄体酮的分泌受到抑制，并有钠潴留，如同时还服用合成黄体酮（合成黄体酮与天然黄体酮不同，没有抗醛固酮的作用，却有盐代谢固醇的作用）会使钠盐进一步潴留。因此如本来就有高血压倾向者，服上述避孕药物之后，便会产生高血压，故在服用雌激素避孕药时，最好同时用具有抗醛固酮作用的黄体酮类物质，才合乎生理。在用结合型雌激素有肾素一血管紧张素Ⅱ系统的紊乱，可使血浆肾素活力增加1.5-2倍，一般在停药一个月后高血压减轻。肾素一血管紧张素Ⅱ系统恢复正常。
基于这种情况，服药者应定期测量血压，若血压明显增高，应即停药。
3、避孕药能否致癌：综合国内外对口服避孕药有无致癌使用的看法，可归纳为以下四点：
（1）雌激素用于妇科病的治疗已有30多年，而且应用越来越广泛，口服避孕药的应用已有15年，服用人数日益增多，但乳腺癌的发病率（按10万妇女计算），并不比30年前高。子宫颈癌的发病率从某些文献报道中，认为还有所下降。这类统计数字较大，代表性比较可靠。
（2）由于避孕药含有孕激素，一般认为孕激素不致癌，且有抑制肿瘤的作用。有人在研究子宫腺癌的葡萄糖酵解和酯酸氧化时，发现黄体酮对腺癌代谢有很强的抑制作用，并能抑制癌组织的生成。在临床方面用孕激素治疗肿瘤也有成功的报告。国外有以甲孕酮治疗65例已转移的或复发的子宫内膜腺癌，有35例肿瘤几乎完全消失，缓解持续3个月到5年，可参考子宫内膜癌章及妇科内分泌治疗学章。
（3）国内外大量临床调查资料，也不支持避孕药致癌说：如国外有人报告1万余妇女序贯服避孕药，共服20余万周期，其中4年的超过1000人，6年的超过100人，没有发生乳腺癌或子宫内膜癌，只有10名发生宫颈癌，发生率为1‰，对照美国芝加哥和费城的统计，就以该地的乳腺癌和宫颈癌的自然发病率合计也达1‰，有的还在1‰以上。所以1‰的宫颈癌发病率并不能说明是避孕药的结果。国内临床调查：服复方18-甲基炔诺酮，复方16-次甲基氯地孕酮，复方炔雌醚一年以上的妇女，经北京、上海、天津、江苏、辽宁、山东等地区普查5214例，先后共进行了两次细致检查（防癌普查及重点检查项目之一）发现宫颈癌一例，其中服用18-甲长效4000多例中未发现肿瘤。同时对照检查了解未服长效避孕药育龄妇女11，826例，发现宫颈癌7例。
（4）关于动物试验致癌问题：药理组及动物实验组认为30多年来的实践，已证明小动物长期用雌激素可以增加癌的发生率，但动物个体差异很大，且小动物应用时间及剂量均与人的应用悬殊很大（小鼠应用一年相当人的30年左右，剂量按体重计算，超过人的数十倍），在猴子组试验8-9年并无癌肿生成，天津医学院用小剂量（大于人的8倍左右）和动物实验，则肿瘤发生率显著降低。
4、避孕药与血栓形成有无关系：有人报道口服避孕药可引起血栓形成，如脑栓塞、肺栓塞、肠系膜血管栓塞等。但据研究：服用避孕药并不影响血清中的钙、磷、镁离子变化，而对另一些血凝因子也未发现有意义的影响。
5、避孕药是否影响遗传：有人发现曾用过甾体避孕药的妇女所产胎儿畸形发生率增高；并且流产胚胎细胞中染色体断裂的百分比增加，故认为避孕药对遗传有关。但与此相反，有人用淋巴细胞培养法研究并未能证实染色体断裂的改变，也有人统计服用避孕药的妇女与未服者所产胎儿的畸形发生率并无明显差别。
二、非甾体避孕药 甾体类避孕药的效果已肯定，但尚未臻理想。最了的避孕药须具有特殊的阻断生殖作用而副作用极小，勿须维持人工月经周期，不涉及下丘脑一垂体一卵巢，且更方便、可靠、便宜。下列药物在这方面提供一些线索。
（一）抗癌药物：抗菌素类如嘌呤霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、腐草霉素等，能抑制蛋白质的合成，抑制去氧核糖核酸的合成，似对着床前的胚胎和胚胎发育有抑制作用。抗代谢类如5-氟脲嘧啶、6-硫基嘌呤以及植物生物碱类如长春花碱、秋水仙胺、紫草根浸剂、印度野豌豆等似有抑制胚胎发育或抑制排卵作用。
（二）精神病药：如氯丙嗪、利血平、X-甲基多巴、5-羟色胺等也有避孕作用。
（三）前列腺素：前列腺素F2a可引起黄体退化溶解，使血中黄体素水平急骤下降，子宫内膜脱落，引起撤退性出血，故可用于每月口服一次或性交后的避孕药。
目前这类药物都有严重的副作用，用作避孕尚有待进一步研究。
三、阴道用避孕药 此类药品可放入阴道，使泄于阴道内的精子被杀死，或阻止精子前进，使不能进入子宫，从而达到避孕的目的。
阴道用避孕药的种类繁多，但其作用则不外乎：①在短时间内即能杀死精子；②能在阴道内迅速溶解并扩布于阴道表面及子宫颈，形成油层或泡沫而阻止未死亡精子进入子宫。此外还要具备下列条件：①对身体必须无害，长期使用对男女生殖器官须无不良影响，对全身亦不致引起药物中毒；②携带方便，应用简单，能经久不坏；③无恶劣气味，不沾污裤褥，易于洗净；④制作简便，费用低。
根据以上要求，阴道用避孕药多以溶解、扩散快的药物为基持，再加入杀精子剂制成。常用的杀精子药物有乳酸、醋酸、硼酸、酒石酸等酸类。其他如奎宁、氧基奎宁、烟碱醯胺、醋酸苯汞等，也具有较强的杀精子作用。常用的基质有甘油、可可脂、肥皂、苏打等。甘油的水溶性较高（吸水），可可脂在33℃左右即可溶化，而且扩散快，又能维持一定浓度，比较稳定，不影响杀精子药物的作用。
阴道用避孕药有四种剂型，好胶冻、片剂、栓剂及水剂。其中以胶冻最好，溶解、扩散快，杀精子力强，单独使用可以收到一定效果，如与避孕工具如阴道隔膜或避孕套（阴茎套）合用，可取得更好效果。片剂及栓剂溶解扩散较慢，往往需在5-15分钟以后才发生作用。故以上各剂最好与避孕工具合用。水剂最简便，有一定效果，在缺乏特制的避孕药或工具时可以采用。如用棉球缚以半尺长之丝线，蘸稀释2-4倍之食醋，挤得半干，于性交前遂入阴道深部，丝线端留于阴道外，至性交后8小时以上提丝线端拉出棉球。或用吸水性能较高的海绵或泡沫塑料亦可。这一方法实际上是避孕工具与避孕药的结合应用。
此外亦在性交后用阴道灌洗法避孕的，国外有人试验证明，该法实际上毫无作用，因排精后精子已通过宫颈粘液进入颈管。但如用阴道避孕药后行阴道灌洗，则有效。
阴道用避孕药方法简便，多数妇女不必医生指导就会应用。但由于有时药物过期变质，或使用时药物扩散面不够或流出或未融化而致失败，故最好与避孕工具同用，可以增强避孕效果。
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